VIDEO | In Lombardia otto centri Car-T, il futuro della lotta ai tumori

Tappa di Ail a Bergamo. Rambaldi: "Il servizio sanitario nazionale cura tutti"

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BERGAMO – Otto Centri sul territorio di alto profilo e competenza con elevati standard di qualità e sicurezza, autorizzati alla somministrazione delle CAR-T (Azienda Socio-Sanitaria Territoriale Papa Giovanni XXIII a Bergamo, Istituto Nazionale dei Tumori, Ospedale San Raffaele, Humanitas, Ospedale Niguarda e Policlinico a Milano, Spedali Civili a Brescia e Ospedale San Gerardo pediatrico a Monza), con la partecipazione di specialisti e ricercatori allo sviluppo e alla sperimentazione delle terapie. Sono alcuni fattori che collocano la Lombardia all’avanguardia sul fronte di quelle che con un acronimo vengono definite le cure che ingegnerizzano i linfociti T per aiutarli a combattere i tumori e che rappresentano la grande speranza nel trattamento delle malattie oncologiche e oncoematologiche.

Sono sei le CAR-T già approvate a livello europeo, con tassi di remissione completa fino all’82% per la Leucemia Linfoblastica Acuta, il tumore più frequente in età pediatrica; tra il 40% e oltre il 50% per i Linfomi non-Hodgkin molto aggressivi (Linfoma diffuso a grandi cellule B, Linfoma a cellule B di alto grado e Linfoma primitivo del mediastino); una risposta completa nel 53% dei pazienti con Linfoma follicolare e nel 67% dei pazienti con Linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario; e un importante miglioramento della sopravvivenza (2 anni per oltre il 50% dei pazienti) nel Mieloma. Attualmente queste terapie vengono studiate anche per l’impiego contro altre malattie ematologiche e contro i tumori solidi.

Le CAR-T sono una speranza sempre più concreta per quei pazienti che non rispondono alle terapie convenzionali, ma sollevano anche interrogativi su aspetti quali sicurezza, organizzazione, costi e modalità di accesso. Quali sono gli effettivi benefici delle CAR-T? Quali forme di tumore possono curare? Quali sono i pazienti che possono beneficiarne? Dove vengono somministrate? Come vengono gestiti gli effetti collaterali? E come renderle sostenibili per il Servizio Sanitario Nazionale, alla luce dei loro costi?
Il ‘laboratorio lombardo’ è il punto di osservazione ottimale per rispondere a queste domande e per questo motivo giunge a Bergamo ‘CAR-T-Destinazione futuro’, campagna itinerante e online promossa da AIL-Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma e realizzata con il supporto non condizionante di Bristol Myers Squibb: un vero e proprio “viaggio nel futuro” della lotta ai tumori, al quale sono invitati a partecipare pazienti, familiari, caregiver, medici e Istituzioni, articolato in eventi sul territorio e attività digitali finalizzate ad accrescere l’informazione, misurare le aspettative, far emergere bisogni e criticità.

“Le cellule CAR-T rappresentano una forma di immunoterapia innovativa- dichiara il docente di Ematologia del Dipartimento di Oncologia ed Ematologia Università di Milano e ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo Alessandro Rambaldi– e il meccanismo d’azione di questo nuovo trattamento biologico “si basa sulla modificazione genetica dei linfociti T di un paziente affetto da linfoma, leucemia acuta linfoblastica o mieloma”. La modificazione genetica, come spiega il professore permette ai linfociti T di “riconoscere in modo molto specifico dei bersagli che sono espressi dalle cellule tumorali”. Come sottolinea Rambaldi, “prima di questa forma di terapia, i pazienti di cui stiamo parlando non avevano a disposizione terapie potenzialmente curative o molto efficaci quando la malattia giungeva nelle fasi più avanzate, cioè era ricaduta o non aveva risposto mai alle terapie convenzionali. Queste terapie si sono dimostrate estremamente efficaci in pazienti che erano e sono in fase avanzatissima della loro storia di malattia”.

Attualmente, come racconta il professor Rambaldi, “stiamo già spostando la terapia CAR-T in fase più precoce nel trattamento di questi pazienti e nei prossimi anni ci aspettiamo che le indicazioni al trattamento con queste cellule aumentino“. C’è poi un aspetto più politico e sociale, su cui a detta di Rambaldi bisogna accelerare. “Viviamo in un Paese che ha lo straordinario sistema sanitario nazionale che i nostri genitori hanno creato, che noi dobbiamo difendere e che sostanzialmente dà la possibilità a tutti i pazienti di avere accesso progressivamente. Sapete, certe volte si dice che in America la terapia è già sul mercato. Certo, lo è però per quelli che pagano mezzo milione esatto per il prodotto, poi c’è l’assistenza. Il nostro sistema sanitario come quelli europei, arriva con una velocità un pochino più moderata perché ha la grande ambizione, e fino adesso è stato possibile, di offrire questa cura e queste cure a tutti, e il valore di un sistema centralizzato come il nostro è anche quello di poter contrattare sui prezzi e quindi coniugare equità a sostenibilità”.

Tuttavia, come spiega Rambaldi, “una parte fondamentale di questa sostenibilità nasce dal fatto che il sistema sia attrattivo per chi fa ricerca, per chi fa ricerca accademica, laboratori in Italia, ma anche per l’industria, perché se noi siamo un sistema attrattivo, noi possiamo accogliere i nuovi prodotti che arriveranno sul mercato qualche anno prima e quindi- osserva- gli ospedali hanno il grande dovere di rendere la ricerca fattibile. Questo invece- prosegue l’ematologo- è qualcosa che nel nostro Paese non sempre accade, fortunatamente non a Bergamo. Ma nel nostro Paese c’è un po’ di difficoltà a fare ricerca e bisogna che l’opinione pubblica se ne accorga“.

Ospite della mattinata anche l’assessore al Welfare Guido Bertolaso, collegato da Palazzo Lombardia. “Il problema della lotta di carattere generale contro i tumori- spiega- è uno degli aspetti principali che noi ancora una volta metteremo in luce e in grande evidenza nel rapporto sociosanitario in quelli che sono gli approfondimenti sui tumori più rari, per i quali Regione Lombardia di fatto ha creato una rete che è assolutamente un punto di riferimento per tutto il nostro paese. Parleremo dunque anche di queste nuove terapie, di questi straordinari risultati che comunque si riescono a ottenere nel campo di questo genere di patologie, con queste nuove metodologie di intervento e con queste terapie tipo appunto quelle del CAR-T”, le quali per Bertolaso “hanno una serie di problematiche che dobbiamo affrontare per la gestione di queste procedure, l’organizzazione di una rete che sia in grado di sostenere quelle che sono le problematiche, e di dare risposte concrete”.

TORO (AIL) E LE CAR-T: “MALATI E FAMIGLIE DA INFORMARE AL MEGLIO“

Il progetto delle rete lombarda di otto centri specializzati nell’impiego di cellule Car-T contro i tumori del sangue, presentato oggi a Bergamo, non può prescindere poi da quella che è l’azione di AIL (Associazione italiana contro le leucemie-linfomi e mieloma), che con la sua attività di sostegno psicologico e assistenza riveste un ruolo fondamentale nell’attività di una terapia che senza strutture di accoglienza e di monitoraggio psichico (e non solo clinico) non potrebbe essere somministrata.

“L’impiego delle CAR-T e i risultati importantissimi fin qui ottenuti in alcuni tumori del sangue e in pazienti che non avevano più alcuna possibilità terapeutica hanno aperto uno scenario che solo alcuni anni fa era davvero impensabile e innescato una frenetica ricerca di informazioni da parte dei malati e delle loro famiglie- afferma il presidente nazionale AIL Giuseppe Toro-. Era preciso dovere di AIL mettere a disposizione di pazienti e familiari tutte le informazioni nel modo più esaustivo e corretto possibile”. Dunque, “riteniamo utile- sottolinea Toro- continuare a informare i pazienti ematologici e gli operatori sanitari su questa nuova frontiera della medicina che, siamo convinti, aprirà nuovi orizzonti terapeutici per alcuni tumori del sangue”.

Un ruolo, quello di AIL, rimarcato nella sua importanza anche dalla direttrice dell’ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo Maria Beatrice Stasi: “L’importanza di AIL- dice- è quella di aggiungere valore alla nostra catena del valore. È un concetto un po’ economico. Sul valore delle nostre cure c’è poco da dire, credo che ormai sia assodato, ma quello che voi ci aiutate a fare ospitando i pazienti, finanziando gli stessi è fondamentale”.

Uno dei tumori del sangue per il quale il trattamento con le terapie CAR-T si dimostra essere una innovativa frontiera di cura è la Leucemia Linfoblastica Acuta a cellule B. “Le terapie CAR-T rappresentano la nuova frontiera per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule B, ricaduta o refrattaria con un’altissima probabilità di risposta in pazienti altrimenti non curabili- spiega Federico Lussana, professore associato di Ematologia, Dipartimento di Oncologia ed Ematologia Università di Milano e ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo- il tasso complessivo di risposta va dal 70% a oltre l’80% dei casi”.
Quello che oggi è il limite maggiore delle CAR-T, come sottolinea Lussana, soprattutto nell’adulto, è la durata della risposta. “Infatti, almeno il 50% dei pazienti va incontro a una ulteriore recidiva. Pertanto, quello su cui dobbiamo lavorare per migliorare queste terapie, da una parte è lo sviluppo di nuove piattaforme di produzione che consentano di ottenere prodotti CAR-T in grado di determinare una guarigione definitiva in un maggior numero di pazienti; dall’altra comprendere meglio i fattori pre e post-infusione delle CAR-T predittivi di risposta al trattamento sui cui basare eventuali scelte terapeutiche successive”.

L’EMATOLOGO GRITTI: CAR-T PIU’ EFFICACI IN TUMORI ‘STABILI’

Le terapie CAR-T sono altamente personalizzate e vengono somministrate secondo alcune caratteristiche precise del paziente. Se n’è parlato oggi a un evento Ail a Bergamo dedicato alla promozione della rete lombarda con otto tra ospedali e Ircss abilitati a somministrare le cellule ‘intelligenti’ che attaccano i tumori del sangue e non le cellule sane. “La terapia con CAR-T è personalizzata– dice Giuseppe Gritti, dirigente medico SC Ematologia, ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo- si basa sulla ingegnerizzazione dei linfociti del paziente stesso e necessita di un tempo di preparazione. I pazienti che in questo lasso di tempo hanno una malattia sotto controllo sono ottimi candidati. Meno malattia c’è, o più è sotto controllo, migliori sono i risultati dell’infusione delle CAR-T. Tutti i segnali e le manifestazioni di aggressività biologica e di scarso controllo della malattia al momento dell’infusione si associano a risultati inferiori, tanto che in certi casi occorre valutare se sia opportuno procedere o meno con la terapia CAR-T. Un altro fattore da tenere in considerazione è che i risultati migliori si ottengono nei pazienti che hanno ricevuto meno trattamenti precedenti: a questo riguardo verrà approvato entro l’anno l’utilizzo delle CAR-T nei linfomi a grandi cellule B già in seconda linea per i casi refrattari”.

Una delle maggiori difficoltà che può seguire alla infusione di cellule CAR-T è la sindrome da rilascio di citochine (CRS), per la quale un certo numero di pazienti con CRS di grado III o IV deve essere trasferita in reparti intensivi. “Circa il 20-30% dei pazienti trattati con CAR-T vanno incontro a questo effetto collaterale- commenta Fabrizio Fabretti, Direttore SC Anestesia e Rianimazione 3- Terapia intensiva Adulti, ASST Papa Giovanni XXIII- i pazienti che vediamo da noi presentano una compromissione respiratoria, cardiovascolare e anche renale. Dopo il cortisone, che viene somministrato in reparto, l’intervento terapeutico consiste in un supporto ventilatorio invasivo o non invasivo, farmaci vasopressori come la noradrenalina per sostenere il circolo. In tutti i casi si utilizza un filtro speciale adsorbente che, con l’ausilio di una macchina per la dialisi continua, rimuove l’eccesso di citochine dal sangue diminuendo così l’effetto di rilascio citochinico e favorendo la remissione della sindrome. La durata della degenza in rianimazione è correlata al tempo di recupero delle funzioni vitali e alla risposta del paziente ai trattamenti. Nel team sono presenti ematologi, rianimatori, neurologi ed eventualmente anche infettivologi”.

Tra le possibili complicanze delle CAR-T da tenere sotto controllo, vi sono quelle legate alla tossicità neurologica. “La neurotossicità associata a trattamento con CAR-T, nota con l’acronimo di ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome), tipicamente è rappresentata da una encefalopatia frontale, che si palesa con disturbi del linguaggio parlato e scritto, tremore, sonnolenza, confusione mentale“, riferisce Marcella Vedovello, dirigente medico UOC Neurologia, ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo.

Non solo, “il quadro può evolvere fino al coma e associarsi a crisi epilettiche, cefalea, disturbi comportamentali e dispercettivi, deficit focali di tipo parkinsoniano, cognitivo o cerebellare“. La neurotossicità si manifesta generalmente entro una settimana dall’infusione delle CAR-T e di solito è reversibile in pochi giorni, e la percentuale di pazienti colpiti varia dal 20% fino al 75% dei casi trattati. “Il trattamento per i casi lievi consiste in terapie sintomatiche di supporto, quando invece ci si trova di fronte a un grado di severità moderato-severo si utilizza la terapia steroidea endovenosa. In alcuni casi il paziente necessita di supporto ventilatorio o di circolo in ambiente intensivo”.

‘CAR-T, DESTINAZIONE FUTURO’, LANDING PAGE SUL SITO AIL

La campagna “CAR-T – Destinazione futuro”, presentata oggi a Bergamo e incentrata sull’utilizzo di cellule intelligenti Car-T nella lotta ai tumori, ha una landing page dedicata all’interno del sito dell’AIL (www.ail.it) con tutte le più importanti informazioni relative alle terapie CAR-T, insieme a una mappa dei Centri autorizzati alla somministrazione. Le città dove sono attivi Centri abilitati alla somministrazione ospitano eventi che coinvolgono specialisti, pazienti, caregiver, volontari AIL e i media per fare il punto sullo stato dell’arte sulla terapia CAR-T, le criticità nella regione, le aspettative e le domande dei pazienti. Le attività di informazione sono arricchite da un video-racconto orale, disponibile sulla landing page di campagna, nel quale Andrea Grignolio, Docente di Storia della Medicina e Bioetica dell’Università San Raffaele di Milano – CNR Ethics narra il percorso di scoperta che ha portato a questo approccio rivoluzionario nel trattamento dei tumori.

L’AIL di Bergamo, con una storia ultraventennale, supporta il percorso di cura dei pazienti e dei loro familiari ed è pronta a collaborare con il Centro bergamasco per monitorare l’efficacia dei trattamenti e supportare la ricerca. “Da più di vent’anni lavoriamo sul territorio ogni giorno con impegno grazie al prezioso contributo dei nostri volontari e di personale retribuito“, chiosa il presidente Pierantonio Piazzini, e attualmente la sezione “può contare su oltre 60 volontari che operano saltuariamente e una decina che invece sono impegnati tutti i giorni. Il volontariato è una risorsa preziosa e insostituibile. Solo con il costante lavoro di questi meravigliosi volontari riusciamo a portare avanti azioni e attività a supporto dei pazienti e dei loro famigliari, tra queste il servizio navetta per il trasporto dei malati, il servizio di accoglienza dei pazienti e dei loro cari nelle Case alloggio AIL. Durante l’anno i volontari sono impegnati in centinaia di piazze con le campagne Stelle di Natale e Uova di Pasqua che consentono di raccogliere fondi per sostenere la ricerca scientifica e molte altre attività locali che portiamo sul territorio per offrire informazione sulle patologie del sangue e sensibilizzare la popolazione”. Una rete capillare che permette di mantenere viva l’attenzione nei confronti dei malati ematologici e di reclutare nuovi volontari. Inoltre, AIL Bergamo collabora fattivamente con l’Ematologia dell’ASST Papa Giovanni XXIII. “Usufruiamo di due Case alloggio: ‘Casa del sole’ e ‘Centro di orientamento’, complessivamente organizzate in 34 appartamenti dotati di tutte le necessità e i comfort. Solo nel 2022 abbiamo ospitato circa 60 famiglie per 4.318 giorni di ospitalità. I pazienti e i loro famigliari vengono ospitati per tutto il tempo necessario, senza limiti di tempo e gratuitamente“, conclude Piazzini.